La lesión de Luís, por presentación y localización tenía todo el aspecto de una letálide o metástasis cutánea de su melanoma. De hecho, lo era. Lógicamente, tras la biopsia, la lesión se extirpó quirúrgicamente y se le indicó radioterapia. Se realizó un nuevo estudio de extensión, el cual reveló metástasis linfáticas y a nivel pulmonar. El estadiaje de su cáncer había cambiado: estábamos ante un melanoma metastásico y había que hacer algo más.
Sabemos que el melanoma es uno de los cánceres cutáneos más letales, con unos 200.000 nuevos casos al año en el mundo y unas 46.000 muertes. Afortunadamente es un cáncer potencialmente curable en estadios tempranos mediante tratamiento quirúrgico, lo cual supone un 70-80% de los casos. Sin embargo, cuando el melanoma metastatiza, bien a los ganglios linfáticos o a órganos distantes, la supervivencia disminuye mucho debido a su resistencia intrínseca a la quimioterapia y radioterapia.
Hasta 2011 el tratamiento convencional del melanoma metastásico se basaba en la quimioterapia con dacarbazina y citocinas inmunoestimuladoras como interleucina-2 o interferón alfa. Sin embargo, ningún tratamiento había demostrado aumentar la supervivencia en los ensayos clínicos.
Este hecho fue aprovechado por los investigadores que empezaron a llevar a cabo distintos intentos de activar y potenciar el sistema inmunológico contra el cáncer (lo que conocemos como inmunoterapia). Sin embargo, el tumor siempre conseguía escabullirse de la vigilancia del sistema inmune y metastatizar a distancia. Finalmente, se descubrió que el mecanismo mediante el cual las células tumorales conseguían evadir la respuesta inmune se encontraba en ciertos circuitos inmunosupresores cuya actividad estaba controlada por pequeñas moléculas (p. ej. CTLA4 y PD-1) llamadas en su conjunto puntos de control inmune. Estos circuitos inmunosupresores surgen de la compleja relación entre las células presentadoras de antígeno y los linfocitos T.
Detengámonos un momento para explicar estos puntos de control inmune. La activación del punto de control llamado CTLA4 (por sus siglas en inglés T-cell lymphocyte-associated antigen-4) induce en el linfocito T un estado de inactividad o anergia. El melanoma intentará por todos sus medios activar y saturar este punto de control para que los linfocitos T de nuestro sistema inmune estén inactivos y no le ataquen.
Por tanto, si conseguimos bloquear este punto de control, lo que logramos es bloquear la inhibición de los linfocitos T, con el resultado de una activación de éstos que acabarán induciendo una respuesta de ataque hacia las células tumorales. Cuando los investigadores desarrollaron anticuerpos dirigidos contra este punto de control y los probaron por primera vez en humanos, vieron que los pacientes con melanoma metastásico mejoraban su supervivencia. El nombre que recibió este anticuerpo anti-CTLA4 fue ipilimumab y supuso un cambio en el paradigma del tratamiento del melanoma. Más tarde, aparecieron otros tratamientos de inmunoterapia con un mecanismo similar, los anticuerpos dirigidos contra PD-1, moléculas de muerte celular programada (programmed cell death 1), o su ligando PD-L1. Pembrolizumab y nivolumab son ejemplos de fármacos dirigidos contra estas dianas.
Por otro lado, gracias a los estudios de biología molecular, se sabe que el melanoma expresa genes y proteínas alterados debido a mutaciones. Un ejemplo de estas mutaciones es la que afecta al gen BRAF. El gen BRAF es un gen regulador del ciclo celular que en condiciones normales controla la proliferación y la muerte celular programada o apoptosis del melanocito. Cuando el gen BRAF muta se convierte en un oncogén porque induce una estimulación de la proliferación celular y una inhibición de la apoptosis favoreciendo el desarrollo del melanoma.
Gracias a estos descubrimientos se han conseguido desarrollar fármacos contra las proteínas resultantes de estos genes mutados. Es lo que se conoce como terapias dirigidas contra pequeñas moléculas. Un ejemplo son los inhibidores de BRAF como dabrafenib y los inhibidores de MEK (otro gen implicado en la misma vía reguladora que BRAF) como trametinib, cobimetinib y binimetinib.
Estos fármacos han demostrado una respuesta espectacular con tasas de respuesta tumoral impresionantes si bien sólo se pueden utilizar en aquellos pacientes cuyas células tumorales tengan su gen BRAF mutado siendo la mutación más común la V600E (sustitución del aminoácido valina ‘’V’’ en posición 600 por el ácido glutámico ‘’E’’). Por este motivo, se debe determinar el perfil genético de los pacientes con melanoma porque si presentan el gen BRAF mutado podremos utilizar tanto inhibidores de BRAF como inhibidores de MEK.
Estos tratamientos son muy esperanzadores y conforman un campo en expansión, pero todavía es necesaria más investigación para determinar la manera ideal de utilizarlos. Desconocemos todavía aspectos respecto a qué pacientes, en qué momento y con qué combinaciones se obtendría mayor beneficio, pero éste es todavía un tema en investigación y en constante cambio, por lo que parece razonable dejarlo para una futura entrada.
Volviendo a nuestro paciente, Luís acabó recibiendo tratamiento con inhibidores de BRAF y MEK además de inmunoterapia. Afortunadamente, las metástasis desaparecieron en su totalidad y, tras 4 años de seguimiento desde entonces, sigue libre de enfermedad, algo impensable en la era previa a la inmunoterapia.
Quiero dar la enhorabuena a nuestro residente de segundo año, Jorge Adsuar, por haberse estrenado en este blog con un tema que considero sumamente complejo. Creo que aún así lo ha hecho entendible para el no experto en la materia. Si queréis ampliar la información podéis hacerlo leyendo este artículo de Sandro Pasquali en Cochrane.
El vídeo de hoy, como no puede ser de otra manera, es un homenaje a Michael Robinson, recientemente fallecido de un melanoma metastásico. Está claro que aún no lo sabemos todo.
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