11 noviembre 2020

Amiloidosis sistémica: la piel puede ser la clave

Las amiloidosis son (sí, en plural) un grupo de raras enfermedades que son la consecuencia del depósito extracelular de amiloide, un material fibrilar derivado de varias proteínas precursoras que se auto-ensamblan en hoja beta-plegada. Le debemos a Virchow el término amiloide (1854), ya que pensaba que la sustancia recordaba al almidón o celulosa porque se ponía azul al teñirla con yoduro, seguido de ácido sulfúrico diluido, al igual que ocurre con el almidón.

Desde un punto de vista clínico, las amiloidosis se clasifican en las variantes sistémicas (que afectan a varios sistemas orgánicos) y localizadas (en la que los depósitos se limitan a un único órgano, como la piel). También se pueden clasificar según la proteína precursora constituyente. Se han identificado aproximadamente 30 tipos distintos de proteínas fibrilares del amiloide y sus precursores, incluidas: AL (amiloide de cadenas ligeras), que contiene cadenas ligeras de las inmunoglobulinas; AA (asociada al amiloide), constituida por una proteína de fase aguda sintetizada en el hígado; amiloide Aβ, presente en las lesiones cerebrales de la enfermedad de Alzheimer; y ATTR (asociada a transtiretina), presente en algunas variantes de amiloidosis familiar (mutadas) y sistémicas seniles (tipo nativo). Cada trastorno se asocia a una proteína precursora específica.


La amiloidosis cutánea primaria (localizada) se divide clásicamente en la variante macular (amiloidosis macular), papular (liquen amiloide) y nodular (amiloidosis nodular), pero hoy no vamos a prestarles atención (ni tampoco a la amiloidosis cutánea secundaria, que se ve como epifenómeno histológico en algunos tumores cutáneos), sino que nos centraremos en cosas más importantes, como la amiloidosis sistémica primaria, que es la manifestación de una discrasia de células plasmáticas, en la que las fibrillas están constituidas por la proteína AL, que corresponde a cadenas ligeras de inmunoglobulinas, habitualmente de tipo λ.

La amiloidosis primaria sistémica se asocia a un amplio espectro de afectación orgánica. En la cavidad oral, los depósitos de amiloide pueden aparecer como tumefacciones blandas o infiltración de la mucosa, siendo frecuente encontrar un componente hemorrágico asociado. La macroglosia es muy característica (pero no siempre se presenta), pero a veces lo que vemos con pápulas, placas y ampollas hemorrágicas en la superficie, en ocasiones asociadas a xerostomía (boca seca) por infiltración de las glándulas salivales. También es muy típico el encontrar petequias, púrpura o equímosis sobre todo en los párpados y zona periocular, pero también cuello, axilas y región anogenital, por la infiltración amiloidea de las paredes de los vasos sanguíneos. La púrpura periorbitaria (el signo de “ojos de mapache”) es muy característica, como en el caso de nuestra paciente, y a veces se presenta al toser, maniobra de Valsalva o pequeños traumatismos. Con menor frecuencia se puede producir una infiltración cutánea difusa con alopecia asociada. Y además puede producirse una distrofia ungueal, que con frecuencia recuerda a las manifestaciones ungueales del liquen plano, con crestas longitudinales. La combinación de macroglosia y equímosis periorbitaria se considera prácticamente patognomónica de amiloidosis sistémica AL, aunque eso sucede en menos de un tercio de los casos.

La afectación cardiaca en estos pacientes es la principal causa de morbilidad y mortalidad, y se presenta en el 50% de los casos (AL), siendo una característica dominante en pacientes con la variante de amiloidosis ATTR. El depósito cardiaco de amiloide se presenta típicamente como una miocardiopatía restrictiva con fallo ventricular. Los riñones son otro de los órganos que se afecta con mayor frecuencia en la mayoría de tipos de amiloidosis, siendo la albuminuria que a menudo progresa a síndrome nefrótico lo más característico, aunque la afectación puede ser inicialmente asintomática. La neuropatía es otro hallazgo típico de la amiloidosis AL y algunos tipos hereditarios de amiloidosis ATTR y otras, con una neuropatía periférica de predominio axonal. No entraremos al detalle en todas las manifestaciones sistémicas de las amiloidosis porque exigen mucho estudio y dedicación, pero os puedo recomendar este artículo de The Lancet (2016) que lo resume bastante bien.

Los dermatólogos podemos tener nuestro papel en esta enfermedad cuando somos quienes iniciamos la sospecha diagnóstica, en presencia de las manifestaciones dermatológicas típicas, así como en la confirmación del diagnóstico, cuando nos solicitan la realización de una biopsia de grasa abdominal para demostrar la presencia de amiloide.
La demostración de la típica birrefringencia verde manzana bajo polarización cruzada después de la tinción rojo Congo en la biopsia sigue siendo el gold standard para la confirmación de los depósitos de material amiloide. Para ello, la biopsia de grasa abdominal se considera una de las técnicas más inocuas. Si no, también se puede realizar una biopsia rectal o de glándula salival, aunque con más molestias.

El próximo paso será demostrar la afectación sistémica subyacente en pacientes con amiloidosis AL (discrasia de células plasmáticas) y AA (enfermedades inflamatorias), así que toca mirar cadenas ligeras en suero y orina para detectar ese pico monoclonal en el proteinograma. El estudio se completa mirando función renal, ECG, ecocardiograma y, en función del tipo de amiloide y sospecha clínica, estudios más específicos (médula ósea, secuenciación genética, resonancia cardiaca, etc.). Así que el abordaje suele ser multidisciplinar.

El tratamiento de la amiloidosis AL suele ser quimioterapia, ya que además del daño orgánico producido por el depósito de amiloide, en un 10-15% los pacientes desarrollan un mieloma múltiple. Gracias a los diferentes regímenes de tratamiento, la supervivencia de estos pacientes se ha doblado en la pasada década, pero hasta un 25% siguen falleciendo a causa de complicaciones relacionadas con la enfermedad al poco tiempo del diagnóstico. El tratamiento más utilizado es melfalán y dexametasona, aunque existen bastantes otras alternativas (ciclofosfamida-talidomida-dexametasona, bortezomib, lenalidomida-dexametasona, etc.).

Os preguntaréis qué pasó con Nora. Bueno, sospechamos el diagnóstico ya en la primera visita, y además cuando la exploramos no tenía macroglosia, pero sí lesiones equimóticas en la mucosa oral. Le realizamos en ese momento una biopsia de grasa subcutánea, que demostró la presencia de depósitos de amiloide, rojo Congo positivos. El proteínograma mostró un pico monoclonal en gamma y además tenía una microalbuminuria. Con todo esto, enviamos a la paciente a Hematología y le iniciaron tratamiento con melfalán y dexametasona. La cosa se complicó con un tromboembolismo pulmonar bilateral que se recuperó, aunque hubo que anticoagular a la paciente. A los dos años presentó una recaída que se trató con daratumumab. Lamentablemente, falleció un año más tarde a causa de una sepsis de origen biliar.

Hoy no os he podido explicar un final feliz, pero al menos quiero transmitir que debemos estar atentos a las posibles manifestaciones dermatológicas de enfermedades potencialmente graves, que de otra manera pasarían desapercibidas.

Hoy nos despedimos con un vídeo más experimental. Hasta el sábado.

Ólafur Arnalds - WOVEN SONG from Thomas Vanz on Vimeo.

5 comentarios:

  1. Excelente caso, vistas una vistas son todas, una simple correcion el MAb que se usa es daratumumab (darzalex) no dratunumab.

    Un abrazo desde Granada

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  2. Gracias, algún libro que recomiende para alguien que empezará la especialidad de dermatología?

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    1. Pues el Bolognia siempre es una buena recomendación, no sólo para el que empieza sino también para quien la termina. Aunque mejor déjate aconsejar por tu tutor/ tutora, seguro que en el servicio tienen variedad de libros para que te vayas empapando.

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    2. Muchísimas gracias 😁

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