Enfermedad de Still del adulto: la piel puede ser la clave

Hoy nos metemos en terrenos reumatológicos, de la mano de los compañeros dermatólogos del Hospital Universitario San Juan de Alicante quienes, con Lucía García Sirvent en cabeza, acaban de publicar en ActasDermo-Sifiliográficas este interesante caso que nos recuerda que nunca debemos bajar la guardia, ya que la piel nos da la pista de no pocas enfermedades internas. Es la excusa perfecta para que hoy repasemos (con el UpToDate) la enfermedad de Still del adulto y sus manifestaciones cutáneas.

En realidad, la enfermedad de Still del adulto (ESA) y la artritis idiopática juvenil de tipo sistémico (enfermedad de Still) se consideran como la misma enfermedad, con la única diferencia de la edad para referirse a una u otra (siendo los 16 años la frontera para diferenciar ambas entidades).

Típica imagen de enf. de Still (artritis idiopática juvenil). Fuente: Frontiers

En realidad, la ESA es bastante infrecuente, con una incidencia (en Japón) de 0,22 y 0,34 casos por 100.000 habitantes y año y una prevalencia de 0,73 y 1,47 por 100.000 en hombres y mujeres, respectivamente, aunque parece que la prevalencia está aumentando en los últimos años, con una distribución bimodal con un pico de incidencia entre los 15 y 25 años y un segundo entre los 36 y 46.

No os sorprenderá si os digo que la etiopatogenia se desconoce, aunque se ha sugerido un factor genético a través de la asociación con ciertos antígenos del sistema HLA. Además, no es infrecuente que el inicio de la enfermedad coincida con alguna infección vírica (rubeola, sarampión, Echovirus, Coxsackie, Epstein-Barr, parotiditis, parvovirus B19, hepatitis, etc.) o bacterias (Mycoplasma, Chlamydia, Yersinia, Brucella, Borrelia, …). Lo que tenemos delante es la manifestación de una cascada autoinflamatoria debida a la activación de la inmunidad celular innata.

Pero vale la pena centrarnos en las manifestaciones clínicas, ya que van a ser las que nos permitan sospechar el diagnóstico, con la triada de fiebre, rash y artritis o artralgias que se presentan en el 75-95% de los pacientes y otras manifestaciones también muy frecuentes, como mialgias, odinofagia, adenopatías y esplenomegalia. Otros, más raros, incluyen la hepatomegalia, pleuritis, pericarditis, dolor abdominal y el temido síndrome de activación macrofágica (SAM) del que hablaremos más adelante.

La fiebre es diaria y recurrente, con uno o dos picos al día, descrita como “en agujas” y a menudo precede a otras manifestaciones, de modo que podemos encontrarnos pacientes etiquetados como fiebre de origen desconocido. Los cambios de temperatura pueden ser dramáticos, hasta de 4ºC en 4 horas, aunque hasta en un 20% puede persistir fiebre entre los picos. Es importante remarcar que durante los episodios febriles es exacerban el resto de síntomas.

Pero esto es un blog de dermatología, y a nosotros lo que nos interesa es el rash. Pues bien, en sus formas más típicas se define como una erupción evanescente, eritematosa con un tono asalmonado, macular o máculo-papular, que no suele picar y que, como hemos comentado, aparece o se intensifica con la fiebre. Suele afectar al tronco y extremidades, pero también puede implicar palmas y plantas y, a veces, la cara. Se ha descrito fenómeno de Köebner en esta erupción, de modo que puede aparecer en zonas de presión o roces. Como que suele aparecer más por las tardes y noches, a alguien se le ocurrió bautizarla con el nombre de “rash del residente”. Claro que no siempre es todo tan típico, y se han descrito otro tipo de lesiones, como pápulas, pústulas, vesículas y placas.

Estamos ante una enfermedad reumatológica, así que prácticamente siempre, tendremos pacientes con artralgias y/o artritis. Inicialmente, la artritis puede ser leve, transitoria y oligoarticular, pero en no pocos casos se puede cronificar, siendo entonces erosiva, destructiva y con tendencia a fusionar los carpos, tarsos y las interapofisarias posteriores cervicales. Las mialgias, que suelen ser generalizadas, afectan al 70% de los pacientes y también empeoran con la fiebre, pero no hay debilidad muscular.

La faringitis es también muy característica, no supurativa, pero con odinofagia que puede ser muy intensa.

Las adenopatías se observan en el 70% de los pacientes, localizadas en el cuello, zona submandibular, inguinal, axilar o supraclavicular y suelen ser móviles, no adheridas y por lo general, no dolorosas, pero a veces el diagnóstico diferencial con linfoma es complicado y, de hecho, en raras ocasiones se pueden asociar ambas entidades.

La serositis, en forma de pleuritis y/o pericarditis, se ve en un 25% (afortunadamente, el taponamiento cardiaco es excepcional). La esplenomegalia y hepatomegalia es más frecuente (40%) y suelen ser asintomáticas.

Pero en un Still del adulto lo que más miedo nos da es el llamado síndrome de activación macrofágica (SAM), que es un subtipo de linfohistiocitosis hemofagocítica consecuencia de un estado hiperinflamatorio que se conoce como la “tormenta de citoquinas”. Por suerte, es una complicación muy rara, pero lo suficientemente seria como para que valga la pena tenerla en cuenta en estos pacientes. Se calcula que sólo el 1,7% de pacientes con ESA desarrollarán un SAM. Puede ocurrir en cualquier momento de la enfermedad y se caracteriza por fiebre alta, rash, hepatoesplenomegalia, poliadenopatías, insuficiencia hepática y renal, coagulopatía de consumo y fallo multiorgánico. Hallazgos que nos pueden “dar la pista”: pérdida de peso, niveles de ferritina muy elevados (> 3500 µg/L), hipertrigliceridemia, citopenias y una VSG inesperadamente baja.

Volviendo al ESA, los hallazgos de laboratorio son inespecíficos, siendo habitual una elevación de reactantes de fase aguda, ferritina (90%), leucocitosis, elevación de transaminasas y LDH, siendo habitualmente los ANA y FR negativos. Los hallazgos radiológicos dependen del momento evolutivo y en un estadio precoz son normales o con un aumento de partes blandas, mientras que en estadios avanzados aparecen erosiones, cambios destructivos de intensidad variable y fusiones.

Biopsias cutáneas de nuestra paciente. H&E

La biopsia cutánea tampoco es específica y suele mostrar una dermatitis perivascular superficial sin mucho más.

El curso natural de la enfermedad se puede dividir en tres patrones: el monofásico (semanas a meses, con resolución completa antes de un año), intermitente (1-2 años, con episodios que duran varias semanas) y crónico, con enfermedad persistente y una artritis destructiva.

El diagnóstico diferencial puede ser muy amplio, incluyendo enfermedades víricas, bacterianas y parasitarias, pero también linfomas, toxicodermias (DRESS) y otras enfermedades reumatológicas, como la artritis reactiva, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis y polimiositis, las vasculitis (PAN), enfermedades autoinflamatorias (hiper IgD, TRAPS), síndrome de Sweet, síndrome de Schnitzler, sarcoidosis, enfermedad de Kikuchi y la linfohistiocitosis hemofagocítica (SAM).

Por todo ello, y porque no existen pruebas específicas de la enfermedad, se han propuesto diferentes criterios de clasificación. De todos ellos, los criterios de Yamanouchi son los más utilizados por presentar una mayor sensibilidad. Requieren la presencia de 5 criterios diagnósticos, y al menos dos de ellos han de ser criterios mayores y además hay que excluir infecciones, neoplasias y otras enfermedades reumáticas.

Los criterios mayores son: fiebre de al menos 39ºC durante al menos 1 semana, artralgias o artritis durante dos semanas, rash no pruriginoso asalmonado durante los episodios febriles y leucocitosis (> 10.000/µL) con > 80% granulocitos. Los criterios menores incluyen: odinofagia, adenopatías, hepatomegalia (o esplenomegalia), alteración de pruebas hepáticas (AST, ALT, LDH) y negatividad para ANA y FR.

Los tratamientos se basan inicialmente en el uso de corticoides, con o sin metotrexato. Otras alternativas incluyen biológicos dirigidos a IL1 (anakinra) o IL6 (tocilizumab), anti-TNFalfa, ciclosporina, abatacept, rituximab y otros.

A  Ascensión le realizaron dos biopsias cutáneas, observándose en las lesiones habonosas un infiltrado inflamatorio intersticial en la dermis y edema con dilatación vascular, sin vasculitis. En las lesiones papulosas se evidenciaron zonas de paraqueratosis y queratinocitos disqueratósicos en las capas superficiales de la epidermis con un infiltrado inflamatorio perivascular mononuclear. Con todo ello fue diagnosticada de ESA, pero con manifestaciones cutáneas atípicas ya que cumplía 2 criterios mayores de Yamanouchi (fiebre y artralgias) y 4 menores (odinofagia, adenopatías, disfunción hepática y ANA y FR negativos). Se administró prednisona a dosis de 60 mg/d en pauta descendente con mejoría progresiva y resolución de las lesiones.

Termino agradeciendo a Lucía García Sirvent su generosidad por haberme prestado este caso que nos ha permitido repasar esta enfermedad. Y cómo no, un vídeo de buceo en Raja Ampat, un destino que tengo aún pediente.

Fiebre, ronchas y ganglios

Para una vez que conseguía cita en dermatología en pocos días, y ya no tenía nada. Una vez más, imperaba la Ley de Murphy y la tostada volvía a caer del lado de la mantequilla. Pero Murphy no contaba con la cámara del móvil de nuestra paciente, quien tuvo la buena idea de hacerse fotos en casa cuando tenía las ronchas en la piel. En realidad, Ascensión no tenía ni idea de si eran o no importantes, pero llevaba ya un mes encontrándose mal, con fiebre vespertina (de hasta 39ºC) que se acompañaba de dolor de garganta, un cansancio que no era normal y dolores articulares en las muñecas y en los tobillos. Durante los brotes de fiebre, todos los síntomas, incluidas las lesiones cutáneas, empeoraban. Lo había consultado en una ocasión con su médico, al principio de todo, pero en el momento de la consulta se encontraba mejor, aunque le solicitó una analítica en la que se objetivaba una anemia normocítica normocrómica, una elevación (leve) de las transaminasas y una elevación de la proteína C reactiva y LDH. Pero su médico no llegó a ver los resultados, ya que al cabo de un par de semanas fue directa a urgencias en pleno episodio febril y, tras pasar la noche en el hospital, salió de allí con una cita en dermatología. Ya en la consulta se completó la analítica y os adelanto que, además de repetirse las alteraciones ya observadas en la anterior, la ferritina se encontraba muy elevada, las serologías de virus B y C y Epstein-Barr fueron negativas, el perfil de autoinmunidad fue normal (incluyendo factor reumatoide y ANA) y tampoco había alteraciones en el proteinograma ni en la determinación de inmunoglobulinas.

Cuando la exploramos, además de lo que nos mostraba en las fotos (que son las que ilustran este post, pero que el día de la consulta apenas se veían), tenía además unas lesiones papulosas eritematosas en codos y brazos que le picaban, de aspecto bastante inespecífico y también pudimos palparle adenopatías látero-cervicales de predominio izquierdo. No presentaba lesiones palmo-plantares ni tampoco en mucosa oral y en ese momento, no tenía fiebre. A todo esto, Ascensión es una paciente de 51 años, sin ningún antecedente médico relevante hasta la fecha.

Esto es todo lo que os puedo explicar de momento. Bueno, y que este no es un caso mío, sino de los compañeros del Hospital Universitario San Juan de Alicante, así que de entrada agradezco a Lucía García Sirvent, residente de 4º año en ese hospital, la amabilidad por haber cedido este caso tan ilustrativo de una patología que explicaremos la semana próxima (o en este enlace). Espero vuestros comentarios, seguro que más de uno ya le ha puesto nombre a la enfermedad de Ascensión. Y mientras, que terminéis de pasar una feliz Semana Santa.

Mientras, os dejo con este vídeo de buceo en Bonaire, en pleno Caribe.

Escorbuto en el siglo XXI

Hablar de escorbuto en pleno siglo XXI suena un poco extraño. Y, sin embargo, las enfermedades carenciales no son tan raras en nuestro ámbito. En este caso, el déficit de vitamina C (ácido ascórbico) es la causa del escorbuto, enfermedad conocida desde la antigüedad, caracterizada por sus manifestaciones cutáneas, que a menudo son la clave para su diagnóstico.

En la historia el escorbuto ha tenido un papel destacado, ya desde los egipcios. Los exploradores europeos del Renacimiento fueron devastados por esta enfermedad y fue una de las principales causas de mortalidad durante la gran hambruna irlandesa, la Guerra Civil americana, la exploración del Polo Norte y la fiebre del oro en California. Fue el Capitán James Cook uno de los primeros en demostrar que los marineros que pasaban meses en el mar podían evitar el escorbuto con una dieta rica en vegetales. Pero fue James Lind, un cirujano naval británico, quien publicó estudios que terminaron demostrando la relación entre la alimentación y el escorbuto. Más adelante (1928-1931), Albert Szent-Györgyi aisló un compuesto llamado ácido hexurónico a partir de alimentos como la col, las naranjas, el pimentón y las glándulas suprarrenales. Este compuesto fue renombrado como vitamina C.

Las fuentes de vitamina C incluyen los cítricos, kiwis, tomates, patatas, coles de Bruselas, coliflor, brócoli, fresas, pimientos, mango, papaya, repollo y espinacas, entre otros. La cantidad de vitamina C disponible en los alimentos depende en gran medida de su preparación, ya que las condiciones oxidativas pueden destruir esta vitamina activa. La leche materna es una fuente adecuada de ácido ascórbico para los recién nacidos y lactantes.

Púrpura perifolicular característica del escorbuto

El ácido ascórbico es la forma enólica de una alfa-cetolactona con una estructura muy parecida a la glucosa, lo que permite que actúe como un antioxidante muy eficaz, ayudando a proteger las células de los radicales libres. Se absorbe en el intestino delgado distal, y las dosis dietéticas habituales de hasta 100 mg al día se absorben casi por completo, pero a medida que las concentraciones en la dieta aumentan la absorción es menor (dosis mayores a 1g al día pueden resultar en tasas de absorción inferiores al 50%). Las concentraciones en la sangre se regulan por el riñón (o sea que, si nos pasamos, tendremos una orina muy antioxidante).

El ácido ascórbico es un agente reductor biológico reversible (donador de electrones), lo que lo hace crucial para mantener la actividad de varias enzimas que dependen de hierro y cobre. Este papel como agente reductor es clave en procesos enzimáticos, como la síntesis de colágeno, que es fundamental para la reparación y mantenimiento de tejidos, así como en el metabolismo de ciertos neurotransmisores. Además, su capacidad antioxidante protege las células frente al daño oxidativo.

Los niveles de vitamina C en plasma y leucocitos son los principales métodos para su evaluación, mediante cromatografía líquida de alta resolución.

El ácido ascórbico es un nutriente esencial en la dieta de todos los primates. La deficiencia clínica conocida como escorbuto se debe principalmente a la síntesis defectuosa de colágeno y a alteraciones en el tejido conectivo. El diagnóstico puede realizarse clínicamente, basándose en un historial de ingesta insuficiente de vitamina C y en la presencia de síntomas típicos.

Las manifestaciones más específicas del escorbuto pueden aparecer al cabo de tres meses después de una ingesta deficiente y mantenida de vitamina C. Consisten en una púrpura perifolicular, acompañadas de petequias y pelos enrollados que ofrecen una imagen dermatoscópica muy característica. Otros síntomas comunes incluyen equimosis, gingivitis (con encías sangrantes y retraídas, además de caries), síndrome de Sjögren, artralgias, edemas, anemia y cicatrización deficiente de heridas. Las lesiones hemorrágicas en la piel son inicialmente planas, pero pueden confluir y volverse palpables, especialmente en las extremidades inferiores, pudiendo confundirse con una vasculitis.

Esta dermatoscopia es inequívoca de escorbuto

El dolor musculoesquelético, que puede ser importante, se debe a menudo a hemorragias en los músculos o en el periostio. En casos pediátricos documentados, un síntoma de presentación del escorbuto puede ser una cojera aguda. Este síntoma ha sido observado en niños que padecen malnutrición severa debido a inseguridad alimentaria, negligencia o trastornos alimentarios, como el trastorno de ingesta alimentaria evitativa/restrictiva o la anorexia nerviosa, así como pacientes oncológicos. Una revisión sistemática reportó que, en más del 90% de 86 niños con escorbuto, los síntomas musculoesqueléticos (dolor en las extremidades inferiores, cojera, artritis o negativa a caminar) estaban presentes, y aproximadamente un tercio de ellos presentó cojera.

Los síntomas sistémicos del escorbuto incluyen debilidad, malestar general, hinchazón de las articulaciones, artralgias, anorexia, depresión, neuropatía e inestabilidad vasomotora. También se han reportado síntomas cardiorrespiratorios como disnea, hipotensión y muerte súbita, los cuales se atribuyen a una respuesta vasomotora alterada. En la resonancia magnética, los hallazgos característicos incluyen bandas metafisarias escleróticas y radiolúcidas, con reacción perióstica y edema de los tejidos blandos adyacentes.

Los síntomas del escorbuto suelen manifestarse cuando la concentración plasmática de ácido ascórbico es inferior a 0,2 mg/dL (11 micromoles/L). La ingesta reciente de vitamina C puede normalizar las concentraciones plasmáticas de ácido ascórbico, incluso si los niveles tisulares aún son deficientes. Por esta razón, la medición del ácido ascórbico en leucocitos es una mejor herramienta para evaluar las reservas corporales, aunque este examen no está ampliamente disponible.

En los Estados Unidos, la deficiencia de ácido ascórbico se presenta principalmente en personas con desnutrición severa, trastornos por consumo de drogas y alcohol, aquellos que se han sometido a cirugía bariátrica o que viven en condiciones de pobreza o con dietas exentas de frutas y vegetales. En pacientes mayores, institucionalizados o con enfermedades crónicas, el escorbuto puede surgir debido a una ingesta dietética inadecuada. También se ha documentado en niños con trastorno del espectro autista que siguen dietas altamente selectivas, carentes de frutas y verduras, en residentes de campos de refugiados y en niños con sobrecarga de hierro debido a enfermedades como la drepanocitosis (anemia falciforme) o talasemia, o con antecedentes de trasplante de médula ósea. La sobrecarga de hierro puede precipitar el escorbuto, ya que los depósitos férricos aceleran el catabolismo del ácido ascórbico.

El tratamiento para el escorbuto consiste en la suplementación con vitamina C y en revertir las condiciones que llevaron a la deficiencia. Se ha utilizado con éxito una amplia gama de dosis de reemplazo. Para niños, se recomiendan dosis de 100 mg de ácido ascórbico administradas tres veces al día (por vía oral, intramuscular o intravenosa) durante una semana, y luego una vez al día durante varias semanas hasta que el paciente se recupere por completo. En adultos, generalmente se administran entre 300 y 1000 mg al día durante un mes. Muchos de los síntomas constitucionales comienzan a mejorar dentro de las primeras 24 horas de tratamiento. Las equimosis (moretones) y el sangrado gingival suelen resolverse en unas pocas semanas.

La ingesta dietética recomendada de vitamina C varía según la edad y las necesidades específicas. Para los niños, va de 15 a 45 mg al día; para la mayoría de las mujeres, es de 75 mg al día; y para los hombres, 90 mg al día. Las mujeres embarazadas o lactantes y los adultos mayores pueden requerir hasta 120 mg al día. Estos valores están basados en la cantidad mínima necesaria para prevenir el escorbuto.

Nuestra paciente tenía un escorbuto. No padecía ningún trastorno de la alimentación tipo anorexia, ni era una paciente oncológica, pero llevaba muchos meses sin incorporar una sola verdura o fruta a su dieta, así que sus niveles de vitamina C estaban por los suelos. Esos pelos enrocados que se veían tan bien al dermatoscopio eran muy sugestivos del escorbuto. Algunas enfermedades se curan con naranjas y si la vida no te da limones, pues te los compras. Bueno, a Úrsula también le dimos suplementos de vitamina C porque interesaba subir los niveles rápidamente. Sigue comiendo hamburguesas, pero con ensalada y fruta de postre.

Nos vemos el sábado. Pero no sin antes agradecer de nuevo a Fernando Cabo, compañero dermatólogo y amigo, el habernos prestado estas imágenes para el blog.

Y hoy no puedo despedirme poniendo otra cosa que no sea una canción de Eskorbuto. Por los viejos tiempos, "Cerebros Destruidos".

Unos puntitos rojos en las piernas

Úrsula era una mujer muy ocupada. Autónoma, dueña de dos hamburgueserías que funcionaban como un tiro, a veces no tenía tiempo ni para comer (menos mal de las smash burgers). Así que lo de ir al médico, era ya de nota. Pero cuando le empezaron a salir una especie de “puntitos rojos” en las dos piernas se preocupó. Con crema hidratante no mejoraron y, aunque no le molestaban en absoluto, cada vez le iban a más e incluso se había visto alguno en los brazos. Úrsula se encontraba razonablemente bien. A sus 49 años se consideraba una persona sana, no tomaba medicamentos ni suplementos de ningún tipo y, aunque admitía que su alimentación dejaba mucho que desear y estaba muy cansada, lo atribuía al estrés de llevar el negocio. Pero finalmente la preocupación pudo más que la “ocupación” y encontró un momento para acudir al dermatólogo. Úrsula tuvo bastante suerte, ya que terminó en la consulta del Dr.Fernando Cabo, uno de los mejores clínicos que conozco, a quien le bastaron 30 segundos y una pregunta para saber qué le pasaba a su paciente. El resto de consulta se lo pasó buscando en Google qué narices era una “smash burger”.

Así que os dejo con una sola imagen de esas lesiones tan curiosas en una de las piernas de Úrsula y toda una semana para pensar en posibles diagnósticos. El próximo sábado resolveremos el misterio, que seguramente sorprenderá a más de uno. Mientras, volvemos a sumergirnos en el arrecife.