Si hay erosiones en mucosa oral, pensad en pénfigo vulgar

La respuesta al caso de esta semana corre hoy a cargo de nuestra R3 (casi R4) Azahara Agudo, quien ya nos ha echado una mano en otras ocasiones, así que os dejo con ella.

Los pénfigos son un grupo de enfermedades ampollosas autoinmunitarias en las que se forman ampollas y erosiones en las mucosas y en la piel. Hay diferentes variantes, como el pénfigo vulgar, foliáceo, paraneoplásico, eritematoso, IgA, inducido por fármacos,… pero el que presentaba nuestra paciente era el más frecuente, el pénfigo vulgar (PV).
El PV tiene una incidencia de 1 a 5 casos por cada millón de habitantes y es más frecuente en personas de etnia judía y con ascendencia mediterránea o de Oriente Próximo. Afecta a hombres y mujeres por igual, frecuentemente de entre 40 y 60 años, aunque también puede afectar a niños y ancianos.

Rita fue empeorando pese a los corticoides sistémicos

En la mayoría de pacientes (alrededor del 70%), se inicia en mucosas, especialmente en la mucosa oral, en forma de erosiones irregulares y extensas, a veces cubiertas por membranas blanquecinas, con o sin costras. Las lesiones pueden mantenerse localizadas durante meses o años y posteriormente generalizarse al resto de la piel, apareciendo ampollas flácidas de contenido seroso o purulento, que se rompen con facilidad, dando lugar a erosiones dolorosas y costras.
Por último, pueden afectarse otras superficies mucosas en casos severos (faringe, laringe, esófago, conjuntiva, genitales, etc.).

A lo largo de la evolución, llegó a desarrollar lesiones extensas en la piel

Aunque existe predisposición genética a padecerlo (se ha observado una frecuencia mayor en estos pacientes de ciertos antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II), ésta no es suficiente para producir la enfermedad, ya que intervienen factores ambientales, como algunos fármacos, infecciones, estrés emocional, alérgenos de contacto o factores hormonales, entre otros. Además, la exposición a la radiación ultravioleta puede agravar esta enfermedad.

Para diagnosticarlo, es fundamental realizar una biopsia cutánea, en la que observaremos una ampolla intraepidérmica, localizada inmediatamente por encima de la capa basal de la epidermis, con acantólisis. Las células basales permanecen unidas a la membrana basal, pero pierden el contacto con las células vecinas, dando una imagen característica en “hilera de lápidas”.
También es necesario obtener una biopsia de piel sana perilesional para el estudio mediante inmunofluorescencia directa, en el que observaremos depósitos de autoanticuerpos IgG y, a veces, también de C3, contra la superficie celular de los queratinocitos. Además se puede solicitar una analítica para realizar inmunofluorescencia indirecta, ya que suelen observarse anticuerpos circulantes IgG contra la superficie de las células epiteliales obtenidas a partir de esófago de mono.
La caracterización de los antígenos del pénfigo a nivel molecular ha confirmado que son moléculas que se encuentran en los desmosomas y pertenecen a la familia de las cadherinas, concretamente la desmogleína 3 (presente en las membranas mucosas) y desmogleína 1 (localizada en la piel). Sin embargo, parece que hay otros factores implicados a nivel molecular, como los anticuerpos dirigidos a bloquear los receptores de acetilcolina de los queratinocitos. Estos receptores podrían jugar un papel crucial en la cohesión célula-célula, en particular regulando la expresión intraepitelial de las desmogleínas.

El diagnóstico diferencial debe establecerse sobre todo con otras causas de úlceras y erosiones orales, como la aftosis major, estomatitis herpética, la enfermedad de Behçet, el liquen plano erosivo, la candidiasis oral, el eritema multiforme, la necrólisis epidérmica tóxica, etc. Así, debemos considerar el PV en aquellos casos de erosiones fundamentalmente en mucosa oral, que no mejoran con los tratamientos pautados.
El PV se ha asociado a la presencia de otras enfermedades autoinmunes, como alteraciones tiroideas, artritis reumatoide, alopecia areata, vitíligo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y miastenia gravis.

Las lesiones se resolvieron después de tratamiento con rituximab

En cuanto al pronóstico, se trata de una enfermedad con elevada mortalidad si no se trata, ya que las lesiones tienden a generalizarse, produciéndose infecciones y pérdida de proteínas y de fluidos. Gracias al tratamiento con corticoides sistémicos e inmunosupresores, la mortalidad es inferior al 10% y en la mayoría de los casos se consigue una remisión completa y duradera, incluso cuando se retira el tratamiento.
El PV se trata inicialmente con corticoides orales (prednisona 0.5-1.5mg/kg/día), que suelen mantenerse hasta que dejan de aparecer nuevas lesiones, momento en el que se van disminuyendo gradualmente hasta mantener una dosis lo más baja posible o retirarlos, asociando si es necesario fármacos inmunosupresores, como azatioprina, micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida. En casos refractarios se puede utilizar rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que también se utiliza en algunos linfomas no Hodgkin, artritis reumatoide y en el lupus eritematoso sistémico), inmunoglobulinas endovenosas, dapsona o metotrexato.

En el caso de Rita, realizamos biopsias de mucosa sana y afecta y analítica para estudio de inmunofluorescencia indirecta, que confirmaron el diagnóstico.  Inicialmente  pautamos corticoides orales a dosis 1 mg/kg/día, pero la paciente continuaba con aparición de nuevas lesiones erosivas muy dolorosas en la boca y con dificultad para comer, por lo que finalmente ingresó para poder recibir alimentación por sonda nasogástrica.
Posteriormente, recibió tratamiento con corticoides asociados a diferentes inmunosupresores (entre ellos azatioprina y micofenolato), con escaso control de la enfermedad  (incluso con posterior aparición de ampollas frágiles con zonas costrosas y erosionadas en el cuerpo) y poca tolerancia de la medicación. Finalmente, decidimos iniciar tratamiento con Ig endovenosas y rituximab, con muy buena evolución de la enfermedad, permaneciendo únicamente lesiones de hiperpigmentación postinflamatoria.


Ya estoy aquí. Hoy nos vamos a Canadá, así que poned el vídeo a pantalla completa y a relajarse un poco. Aprovecho para dar las gracias a Azahara por habernos hecho este repaso del pénfigo vulgar.


Adventure Is Calling II from Shane Black on Vimeo.

Acrodermatitis continua de Hallopeau: una forma de psoriasis

Pus no siempre es sinónimo de infección. Y las erupciones pustulosas de palmas y plantas son un grupo heterogéneo de patologías que incluyen la pustulosis palmo-plantar, la acrodermatitis continua y la acropustulosis del lactante. Y ninguna de ellas tiene una etiología infecciosa.

Daniel tenía (y tiene) una acrodermatitis continua, enfermedad descrita por primera vez en 1888 por Radcliffe-Crocker, aunque fue por Hallopeau, quien describió una serie de casos en 1890, a quien se le debe el nombre. Y eso que Hallopeau le daba la culpa al estafilococo. Posteriormente, diferentes médicos fueron aportando su granito de arena (Audry, Barber, Strandberg, Lever, Baker), hasta que en 1984 Pearson la describió más o menos como la conocemos ahora.

Aunque seguimos sin tener ni idea de por qué se produce, la acrodermatitis continua se considera en la actualidad una forma clínica localizada de psoriasis pustulosa.

En realidad, la acrodermatitis continua es una entidad poco frecuente que suele iniciarse en las puntas de uno o varios dedos de las manos, y menos frecuentemente de los pies. Aunque su prevalencia exacta se desconoce (ya hemos dicho que es rara), es más frecuente en mujeres de mediana edad, y a veces empieza después de un traumatismo en la zona. La presencia de pústulas coalescentes en el lecho ungueal son frecuentes, y a menudo conducen a la pérdida completa de la uña (anoniquia) o a una onicodistrofia severa. La piel se vuelve atrófica, y la osteítis de las falanges distales y afectación de las articulaciones interfalángicas distales es habitual en los casos avanzados. Aunque la enfermedad suele quedarse confinada a la zona original durante años, puede progresar lentamente de manera proximal y en casos más raros, puede asociarse con la forma generalizada de la enfermedad, la psoriasis pustulosa de von Zumbusch. Las mucosas pueden verse afectadas, en forma de glositis (lengua geográfica), conjuntivitis o balanitis.

Aspecto de las lesiones antes de iniciar tratamiento con anti-TNF

Aunque el diagnóstico clínico es relativamente sencillo, es una patología lo suficientemente rara y que probablemente nos va a llevar a pautar tratamientos agresivos, como para que sea recomendable confirmar el diagnóstico. En primer lugar tendremos que demostrar que las pústulas son estériles realizando un cultivo (que se aísle flora saprófita es normal). Y en muchas ocasiones puede estar indicada la realización de una biopsia cutánea. La principal característica histopatológica de la acrodermatitis continua es una cavidad subcórnea ocupada por neutrófilos (de ahí el pus), sin necrosis epidérmica ni espongiosis. Además se aprecia un infiltrado linfohistiocitario moderado en la parte alta de la dermis con edema focal. Las lesiones más crónicas muestran una marcada atrofia de la dermis papilar y un adelgazamiento de la epidermis.
No existen pruebas específicas de laboratorio, pero en casos avanzados la radiología simple puede estar alterada.

Las lesiones más evolucionadas son relativamente fáciles de diagnosticar, pero en cuadros más incipientes sí que tendremos que realizar un diagnóstico diferencial con paroniquia estafilocócica, infección herpética, candidiasis, o incluso dermatofitosis. Cuando se afecta un solo dedo incluso entrarían lesiones tumorales en el diagnóstico diferencial.

La evolución es crónica de manera casi irremediable, con tendencia a la diseminación lenta de las lesiones en dirección proximal. La mejoría espontánea es bastante excepcional, y en cambio sí son frecuentes los episodios de reagudización con aumento de las lesiones sin causa aparente. La destrucción completa del aparato ungueal puede ser inevitable en muchos casos.

Y si el curso de esta curiosa enfermedad es crónico y recalcitrante, el tratamiento es descorazonador, ya que no se conoce ningún fármaco capaz de inducir remisiones duraderas. Así que una vez más, de poco sirve que hagamos un brillante diagnóstico si luego no le podemos solucionar la “papeleta” a nuestro paciente. Al ser una enfermedad poco frecuente, no busquéis ensayos clínicos aleatorizados ni nada de medicina basada en la evidencia. Las publicaciones al respecto se basan casi siempre en casos y series cortas de pacientes, aunque al considerarse como una forma de psoriasis, lógicamente la tendencia es a utilizar los mismos tratamientos.

Los tratamientos tópicos que se utilizan habitualmente son los corticoides tópicos potentes (incluso aplicados de forma oclusiva), los inchibidores de la calcineurina (tacrolimus), el calcipotriol asociado o no a betametasona, e incluso el 5-fluorouracilo (en este caso por su efecto antiproliferativo). La fototerapia y la fotoquimioterapia (PUVA) también pueden recomendarse en algunos casos, con resultados variables y transitorios.

Pero la principal disyuntiva que se nos planteará en estos pacientes, con lesiones recalcitrantes y muy molestas, y que sin embargo afectan a un pequeñísimo porcentaje de su superficie corporal, es si por “tan poca cosa” está o no justificada la utilización de terapia sistémica, con los riesgos que conlleva. La respuesta, como casi siempre, es “depende”. A quienes estás lesiones les influyan negativamente y de manera importante en su calidad de vida, pueden estar indicados tratamientos más agresivos. Lamentablemente, en muchas ocasiones con una eficacia más que pobre, pero eso no quiere decir que no se pueda intentar. Así, podemos plantear en estos pacientes tratamiento con metotrexato, acitretina, ciclosporina A. Y como toda dermatosis con presencia de neutrófilos, en ocasiones responden a sulfonas o colchicina. En el último escalón, y si la situación lo requiere, se puede recurrir a la terapia biológica con anti-TNF-alfa (etanercept, adalimumab e infliximab) o ustekinumab. También se ha descrito la respuesta en algunos casos al tratamiento con anakinra (anti-IL-1).

Durante el tratamiento con anti-TNF (adalimumab).

¿Y qué sucedió con Daniel? Pues que se cumple aquello de que cuando hay una enfermedad que tiene tantos tratamientos, es porque en realidad ninguno va bien del todo. Aparte de los tratamientos tópicos, se intentó tratamiento con acitretina, colchicina, sulfonas y metotrexato. Todos tuvieron que suspenderse por ineficacia. Finalmente hace algo más de un año se inició tratamiento con adalimumab (podéis ver las fotos antes y durante el tratamiento al cabo de un año). Se podría valorar como un resultado más bien pobre, pero lo cierto es que ya no se forman esos lagos de pus y que el dolor ha mejorado mucho. Veremos qué sucede en un futuro…

¿Tenéis frío? Tranquilos, que hoy nos vamos a Hawái, en este impresionante Timelapse del volcán Kilauea que en cierta manera me recuerda a los lagos de pus emergiendo bajo las uñas de nuestro paciente.


Kilauea Timelapse from Jimmy Reynolds :: halo22 on Vimeo.

Las uñas me supuran

Hace más de 8 años que atendimos a Daniel por primera vez en nuestra consulta. Entonces tenía 48 años, era diabético tipo 2 y tenía hipertrigliceridemia. Por todos estos problemas tomaba de manera habitual glibenclamida, metformina y gemfibrozilo desde hacía ya más de 2 años.

Pero Daniel no venía por eso, claro. Su médico nos lo había derivado porque ya no sabía qué hacer con esos dedos. Llevaba más de 6 meses con lesiones inflamatorias muy llamativas donde en condiciones normales debería haber una uña, en varios dedos de ambas manos (3º y 4º de la mano derecha y 5º de la izquierda). Era tal la inflamación que había perdido prácticamente la totalidad de las láminas ungueales de esas uñas. Lo peor es que le dolía y que le supuraba casi continuamente.
Su médico de familia inicialmente lo trató con antibióticos tópicos, povidona yodada, clorhexidina, y luego pasó a darle múltiples tandas de diversos antibióticos de amplio espectro, incluso combinando varios de ellos, sin que apenas observara mejoría.

Cuando lo exploramos Daniel no tenía lesiones parecidas en los dedos de los pies, aunque sí pudimos ver una placa de similares características en la cara lateral del segundo dedo de la mano derecha. El resto de la piel no nos ofrecía más pistas, y tampoco presentaba lesiones en las mucosas.

¿Qué pensáis? ¿Infeccioso o inflamatorio? ¿Hacemos alguna prueba para asegurarnos o podemos lanzarnos a la piscina con un diagnóstico de certeza? Aunque os adelanto que el problema de esta semana no va a ser el diagnóstico, sino el tratamiento. Pero eso lo veremos el próximo miércoles, aquí mismo, o en este enlace.

Hoy es Sant Antoni, festividad que se celebra en casi todos los pueblos de Mallorca, de una manera muy especial, así que hoy nos vamos a Sa Pobla, en el centro de la isla.