Leishmania e infección por el VIH: una combinación peligrosa

Está claro que Coke tenía muchos problemas, y no sólo de salud. Uno de ellos era una leishmania mucosa en el contexto de un paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Llegamos al diagnóstico después de la realización de una biopsia en la primera visita y afortunadamente (después de descartar afectación visceral) las lesiones en el paladar remitieron tras tratamiento con anfotericina B endovenosa. Actualmente Coke está curado de su hepatitis y en tratamiento antirretroviral, de momento sin otras complicaciones.

No vamos a volver a explicar con detalle la leishmaniasis (podéis revisar este post de leishmania cutánea en el blog), ya sabemos que es una enfermedad provocada por un parásito flagelado, intracelular obligado, del que existen más de 20 especies y que se transmite por la picadura de flebotomos hembra infectados. Es un verdadero problema a nivel mundial y la OMS estima entre 700.000 y un millón de casos nuevos al año. En España se considera una zoonosis endémica en el territorio peninsular y en las Islas Baleares, siendo la especie más frecuentemente identificada L. infantum, tanto en las formas viscerales como cutáneas.

Hoy le damos un repaso a algunos aspectos de esta enfermedad gracias a este reciente artículo publicado este año en la revista Actas Dermosifiliográficas por Isabel Abadías, del Servicio de Dermatología del Hospital Miguel Servet en Zaragoza que nos hace un resumen muy actualizado y que podéis descargar en este enlace.

Una vez el mosquito (o mosquita, mejor dicho) pica a su víctima humana inyectándole el parásito (en su estado de promastigote) en la piel, los parásitos son fagocitados por los macrófagos, donde se transformarán en amastigotes, los cuales se multiplican en el interior de las células e infectan otras células del sistema fagocítico mononuclear. El periodo de incubación depende de la forma clínica, siendo en general entre 2 semanas y 2 meses para las formas cutáneas, de 3 a 9 meses para las viscerales y de hasta 2 años para las mucocutáneas. Pero lo que seguramente resulta más interesante de esta infección es que las manifestaciones clínicas van a depender tanto de la especie de Leishmania como de la respuesta inmune del huésped. Así, el espectro puede variar desde una intensa respuesta mediada por células T, con producción de interferón-gamma, hasta una respuesta de tipo humoral con la producción de anticuerpos. Las especies de Leishmania son eliminadas por macrófagos activados gracias al interferón-gamma, pero los anticuerpos no pueden neutralizarlas, de modo que las personas infectadas con una intensa respuesta celular tienen pocos “bichos” en las lesiones, mientras que los que hacen respuesta humoral no pueden controlar la infección.

Imágenes histológicas H&E. Fotos: F. Terrasa. Flechas amarillas: amastigotes

Sabemos que las formas clínicas van desde la leishmania cutánea (la más frecuente, el llamado botón de Oriente), la mucocutánea, la visceral y la leishmaniasis cutánea post-kala-azar. Como que no tiene mucho sentido repetirnos (os remito a las entradas anteriores o al artículo que hoy comentamos), simplemente por centrar el caso que hoy nos ocupa, recordar que en la leishmania mucocutánea la afectación mucosa puede coexistir con la cutánea o bien aparecer tras la resolución de ésta, incluso años más tarde, siendo la vía de diseminación hemática o linfática. En los países endémicos la prevalencia de la afectación mucosa puede ser de hasta el 20% y la mayoría de los casos se producen por L. braziliensis, siendo las mucosas más afectadas la nasal y la oral. Las lesiones pueden extenderse a orofaringe y laringe, afectando incluso el cartílago y las cuerdas vocales, con lesiones ulceradas que pueden llegar a ser muy desfigurantes.

¿Y qué pasa con el VIH? Pues que la infección por VIH aumenta el riesgo de desarrollar una leishmania visceral hasta en 2000 veces, ya que ambas infecciones comparten un mecanismo inmunopatogénico común en lo que respecta a la relación con los macrófagos y las células dendríticas, lo que se traduce en una especie de “alimentación” de ambas infección. Si nos vamos a tiempos no tan pasados (servidora lo vivió cuando era residente), el VIH fue el responsable del resurgimiento de la leishmania visceral en Europa en la década de los 90, especialmente en España, Portugal, Italia y Francia. Además hay que tener en cuenta que la coinfección puede ocasionar que tanto la leishmania visceral como la cutánea tengan presentaciones atípicas que dificulten o retrasen el diagnóstico, una menor respuesta al tratamiento, una mayor mortalidad y también un aumento de la carga viral, con una evolución más acelerada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

¿Y cómo la tratamos? Centrándonos en las formas cutáneas y mucocutáneas (dejamos las viscerales para los internistas) y teniendo en cuenta que en no pocas ocasiones las formas cutáneas se resuelven espontáneamente, se ha intentado clasificar la infección en simple y compleja, según diversos factores que detallamos a continuación y que nos permiten ser o no más conservadores en cuanto a los diferentes tratamientos.

Leishmania cutánea simple:

• Especies de Leishmania con bajo riesgo de producir afectación mucosa.
• Sin afectación mucosa evidente.
• Lesión única o pocas lesiones de < 1 cm.
• Localización en zonas sin compromiso estético, accesibles al tratamiento local.
• Lesiones en fase involutiva en el momento del diagnóstico.
• Ausencia de criterios de leishmania cutánea compleja.
  

Leishmania cutánea compleja:

• Especies de Leishmania con alto riesgo de producir afectación mucosa, especialmente L. braziliensis.
• Presencia de afectación mucosa, nódulos subcutáneos y/o adenopatías regionales de tamaño significativo.
• 5 o más lesiones de > 1 cm o lesión única de > 5 cm.
• Localización en cara, orejas, dedos, piel que recubre articulaciones o genitales.
• Huésped inmunocomprometido (VIH, tratamiento biológico con anti-TNF-alfa, etc.).
• Fracaso de tratamiento local previo.
• Lesiones recidivantes o difusas.

Algoritmo terapéutico (extraído de Actas DS 2021)

Esta diferenciación nos puede ayudar a decidir ser más o menos agresivos de entrada, según el siguiente algoritmo terapéutico que se resume en este cuadro copiado del artículo de Abadías.

En resumen, si vivimos en zonas endémicas (o el paciente ha viajado a alguna de ellas), en pacientes con infección por VIH hay que ser especialmente vigilante con el diagnóstico de esta infección. Y aunque prometo que esta vez no ha sido a propósito, hoy 1 de diciembre se conmemora el Día Mundial de la lucha contra el SIDA, así que este caso viene ni que pintado y nos sirve para recordar a quienes ya no están con nosotros por esta enfermedad.

Queen - These Are Days Of Our Lives (Gaabiizz Mix Color) from Gaabiizz on Vimeo.

Un muguet un poco raro

Coke tenía 35 años, una hepatitis C, una adicción a la heroína que controlaba con metadona y una infección por VIH sin tratar. Pero esta vez se había propuesto hacer tratamiento, así que acudió a su médico de familia quien le derivó al internista del hospital, al digestólogo y, ya de paso, al dermatólogo por una lesión un poco rara en la zona derecha del paladar duro que no respondía a los enjuagues de nistatina.

Así que Coke tenía faena por delante: analíticas, empezar tratamiento antirretroviral y el tratamiento de la hepatitis. En la piel no tenía nada más, pero es cierto que esa zona del paladar estaba infiltrada e incluso con alguna úlcera de pequeño tamaño que le molestaba un poco al comer. En ese momento ni siquiera teníamos los resultados de la analítica, así que no sabíamos cómo estaban sus CD4. Una larga lista de diagnósticos diferenciales desfilaron por nuestra cabeza mientras, intentando ser lo más operativos posibles, pensábamos en qué hacer en ese momento.

Y vosotros, ¿cómo lo orientaríais? ¿Le pedimos alguna prueba o esperamos a ver qué sale en el análisis? ¿O le recetamos algo, directamente?

El miércoles volveremos por aquí, ya veremos si el diagnóstico os sorprende o ya lo habíais sospechado.

Hoy os dejo un vídeo un poco inquietante (y eso que es de plantitas).

-N- UPRISING 'The Green Reapers' from Thomas Blanchard on Vimeo.

Leishmania cutánea: la culpa no siempre es del perro

En el caso de Pepe, ante una lesión de estas características, el diagnóstico diferencial era realmente amplio, incluyendo un linfoma cutáneo, pseudolinfoma, otro tipo de neoplasias y, por supuesto, en nuestro medio (Mallorca, en pleno Mar Mediterráneo), la leishmania.

Hace ya algún tiempo que hablamos del botón de Oriente (aquí podéis consultar la entrada correspondiente), que es la forma más frecuente de leishmaniasis cutánea en nuestro medio, parasitosis causada por más de 20 especies de protozoos del género Leishmania transmitida por la picadura de la hembra del mosquito Phlebotomus, y aunque es una enfermedad de declaración obligatoria, parece evidente que se trata de una patología infradeclarada, al menos en sus formas cutáneas.

Los hallazgos anatomopatológicos en la leishmania cutánea van a depender del momento evolutivo de la lesión (y del estado inmunitario del paciente). Así, en las fases más iniciales se suele observar un infiltrado inflamatorio dérmico intenso y difuso, compuesto por linfocitos, células plasmáticas e histiocitos que contienen amastigotes en su interior, lo que es diagnóstico. Pero a medida que la lesión va evolucionando, se forma un infiltrado inflamatorio granulomatoso con disminución del número de amastigotes, hecho que en ocasiones dificulta su identificación. En lesiones costrosas puede realizarse un frotis y mediante la tinción de Giemsa y algo de suerte podemos ser capaces de observar el parásito. El cultivo también puede realizarse, pero en nuestra experiencia se contamina la mayor parte de las veces, por lo que en ocasiones tendremos que recurrir al diagnóstico mediante PCR de la biopsia en fresco o en parafina.

A las 4 semanas de la visita y después de una infiltración

Recientemente hemos podido leer un artículo de nuestros compañeros del Hospital Universitario de Fuenlabrada publicado en Actas Dermo-Sifiliográficas, quienes recogieron 149 pacientes diagnosticados de leishmania cutánea en el contexto de un brote epidémico durante los años 2010 y 2011. Aparte de una revisión exhaustiva de la enfermedad, me llamó la atención que se dedicaran a investigar los posibles reservorios (perros, gatos, ratas negras, liebres y conejos). Como sabéis, siempre que existe sospecha de leishmaniasis al paciente se le pregunta si tiene perros. Pues bien, en el brote de Fuenlabrada sólo el 7% de los perros investigados estaban afectados por la leishmania. Sin embargo, un 30% de las liebres estudiadas se encontraban parasitadas por Leishmania infantum.

Respecto al tratamiento, en nuestro medio el tratamiento de elección de la leishmania cutánea no complicada (lesiones solitarias de menos de 4 cm) sigue siendo la administración intralesional de antimoniato de meglumina (Glucantime®). Otros tratamientos descritos son la crioterapia, el imiquimod tópico al 5% y otros, con resultados clínicos más variables.

Las indicaciones de tratamiento sistémico en la leishmania cutánea son:

• Lesiones de gran tamaño (> 4 cm)
• Lesiones múltiples (>5)
• Ausencia de respuesta al tratamiento tópico
• Signos de diseminación locorregional
• Pacientes inmunodeprimidos (VIH, trasplantados)
• Lesiones en cara, orejas, manos y pies (esto es más relativo)

Y en caso de precisar tratamiento sistémico, éste puede realizarse también con antimoniales (Glucantime intramuscular, aunque deberemos tener en cuenta sus posibles efectos adversos, que pueden ser potencialmente severos), itraconazol oral o anfotericina B liposomal.

En el caso de nuestro paciente, y dado que ya lo sospechamos de entrada, realizamos una primera infiltración en el momento de la biopsia (aprovechando la anestesia local) y cuando vino a buscar el resultado 4 semanas más tarde la lesión había involucionado completamente (en ese momento realizamos una segunda infiltración sin que observáramos recidivas). Pero la biopsia demostró una dermatitis granulomatosa no necrotizante sin que pudiéramos observar amastigotes. Esto nos lleva a revisar un interesante artículo de nuestros colegas del Hospital del Mar y el más cercano Hospital de Manacor publicado el 2009 en el Br J Dermatol. en el que incluyeron 25 biopsias de dermatitis granulomatosa no diagnósticas de leishmania. Pues bien, la PCR de Leishmania fue positiva en 13 de ellas (52%), lo que nos viene a decir que seguramente hay más leishmania de lo que pueda parecer, y que especialmente en nuestro medio, es una entidad a tener muy en cuenta. A Pepe no le hicimos PCR (ya vino curado), pero podría decirse que realizamos el diagnóstico ex juvantibus.

Hoy nuestro Timelapse es de un mosquito, cómo no. No es un Phlebotomus, pero es lo más parecido que he encontrado. El macro es impresionante...


Mosquito from Amprods on Vimeo.

Un grano sospechoso

Cuando Pepe entra en la consulta, salta a la vista que está asustado. Y es que eso que le ha salido en la cara no puede ser nada bueno. Está convencido de que tiene algo malo. Y sólo tiene 50 años, y hasta ahora estaba completamente sano. Además, si no llega a ser por ese “grano” que le salió hace casi dos meses, iría todo fenomenal.

Pepe trabaja cuidando una finca en el campo, de manera que está casi todo el rato al aire libre. Su mujer siempre le dice que se ponga fotoprotector, pero él casi nunca se acuerda.

Pero lo que nos ocupa hoy es ese nódulo de más de 2 cm, de consistencia firme, eritematoso, no pigmentado ni ulcerado, que se localiza en la mejilla izquierda de nuestro paciente.

Parece claro que algo hay que hacer. Probablemente hoy el diagnóstico diferencial sea bastante amplio, así que me imagino que optaréis por realizar alguna que otra exploración complementaria. ¿Qué pensáis? ¿Podemos tranquilizar a Pepe? ¿O esperamos al resultado de las pruebas? Por cierto, ¿Qué pruebas? ¿Y el tratamiento? ¿Hacemos algo ya o esperamos al resultado?

Intentaremos resolver todas estas dudas el miércoles o haciendo clic en este link. Mientras, os dejo con este Timelapse de la lluvia de Perseidas de este año en el Parque Nacional Joshua Tree en California. Realmente espectacular.


Joshua Tree during the 2013 Perseid Meteor Shower from Henry Jun Wah Lee / Evosia on Vimeo.

Y para muestra, un botón... de Oriente.

En Mallorca, los dermatólogos tenemos un aforismo: si no sabes lo que es, es posible que sea una leishmania. Siempre y cuando la clínica sea compatible, claro. Claro que esto vale aquí, y posiblemente, no en otros sitios no endémicos de la península, o de otras partes del mundo.

Las leishmaniasis son un grupo de enfermedades originadas por la infección por protozoos del género Leishmania, que parasitan las células del sistema retículo-endotelial.
Los parásitos son transmitidos por la picadura de las hembras de los mosquitos del género Phlebotomus y Lutzomya, con más de 30 especies-vectores. El reservorio lo constituyen mamíferos salvajes o domésticos (en especial, los perros). Aunque su capacidad infectiva se manifiesta de forma muy variable (formas viscerales, mucocutáneas y cutáneas), hoy hablaremos exclusivamente de las formas cutáneas.

Mosquito del género Phlebotomus

En España, tanto la leishmaniasis cutánea como la visceral están producidas por L. infantum, siendo Baleares una de las comunidades autónomas más afectadas.

La Leishmania (descrita en 1903 por Leishman y Donovan y simultáneamente por Wright) es un protozoo flagelado, de la que se conocen más de 20 especies. Morfológicamente, se presentan bajo una forma intracelular (amastigote) y una forma flagelada (promastigote).
Una vez pica el Phlebotomus e inocula los promastigotes, la situación de inmunocompetencia del sujeto infectado es determinante del alcance de la infección (por este motivo los sujetos con infección por VIH tienen un riesgo elevado de leishmaniasis visceral).

La leishmaniasis cutánea se conoce también con los nombres de botón de Oriente, botón de Biskra, botón de Alepo, forúnculo de Jericó, forúnculo de Dehli, úlcera del chiclero, etc. En nuestro país, el término botón de Oriente ha desplazado al resto.

Clínicamente se caracteriza por la aparición de una pápula eritematosa inespecífica en el lugar de la picadura (habitualmente en zonas expuestas), que puede resolverse espontáneamente (en función del nº de parásitos inoculados, la especie de Leishmania y el estado inmunológico del sujeto), o bien, al cabo de entre 1 semana y 3 meses, desarrollar la lesión cutánea, de morfología extremadamente variable, aunque lo más típico es una pápula eritematosa (a veces con varias lesiones), con una costra adherida, que se puede llegar a ulcerar, dejando tras la curación una cicatriz deprimida.

El polimorfismo clínico obliga habitualmente a plantear diagnósticos diferenciales amplios y complejos, aunque en ocasiones pueden observarse formas típicas que ofrecen una certeza diagnóstica razonable sólo con el examen visual.

Sin embargo, siempre que podamos realizaremos la confirmación diagnóstica, siendo lo más sencillo el examen microscópico del frotis del exudado de la lesión para comprobar la existencia de amastigotes mediante la tinción de Giemsa. Si no podemos realizar un Giemsa, la biopsia nos puede ayudar a confirmar el diagnóstico (a mayor número de amastigotes, indica una peor respuesta inmunitaria del huésped).
El cultivo puede tener interés en determinadas situaciones clínicas o para investigación, y la serología (ELISA) no tiene interés en las formas cutáneas por falta de sensibilidad y especificidad.

La prevención de la enfermedad va dirigida al control de los vectores. En un estudio del año 2001 publicado en J Clin Microbiol se observó que un 67% de perros se encontraban infectados en la isla de Mallorca, y un 13% habían desarrollado la enfermedad.

El tratamiento de elección es la infiltración intralesional de antimoniales pentavalentes (antimoniato de meglumina) dando excelentes resultados con pautas de infiltracion cada 2-4 semanas. La termoterapia mediante agua a 39-41ºC en bañera o la crioterapia son otras opciones de tratamiento. En lesiones complicadas o múltiples, se puede precisar tratamiento sistémico, con antimoniales, pentamidina o anfotericina B.

Nuestro paciente fue tratado con dos infiltraciones de antimoniato de meglumina, siendo esta imagen la correspondiente al momento posterior de la primera infiltración (hicimos biopsia y el Giemsa el día de la primera visita). La lesión se resolvió después de 4 infiltraciones, aunque lamentablemente no dispongo de la “foto-finish”.

O sea que ya sabéis, ahora que empieza el buen tiempo: cuidado con los mosquitos (aunque ellos también tienen que tenerlo con nosotros).

El grano del jardinero.

Corría el mes de diciembre, un día de consulta cualquiera, cuando vimos por primera vez a este paciente de 42 años, natural de Rumanía, jardinero de profesión, y residente en Mallorca desde hacía ya 3 años (aunque a duras penas chapurreaba el castellano). No tenía alergia a ningún fármaco y como único antecedente sólo nos refería que desde hacía 10 años estaba diagnosticado de psoriasis en placas leve, para la que no estaba realizando en estos momentos ningún tratamiento específico, aparte de emolientes.

Aunque el motivo de consulta no tenía nada que ver con su psoriasis. Nos contaba que hacía unos dos meses le había salido una lesión en el dorso de la mano derecha, en forma de un “grano rojo” que con el transcurso de las semanas había ido aumentando de tamaño progresivamente, hasta que se empezó a ulcerar por la zona central. No recordaba ningún traumatismo previo (aparte de los normales de su trabajo), y no presentaba otras lesiones similares. No había tenido fiebre, ni sintomatología sistémica, y me llamó la atención que la lesión no le causara apenas molestias (no le dolía, y sólo refería un ligero prurito).

Pero fijándonos en “el grano” más detenidamente, se trataba de una úlcera de 2,5 cm, con fibrina y tejido de granulación (no olía mal), bien delimitada, con un halo eritematoso sobreelevado alrededor de la misma, y sin lesiones satélite ni linfangitis asociada.

Antes de derivárnoslo, su médico de familia le había estado tratando con antibióticos tópicos (mupirocina) y cloxacilina oral, durante 8 días, pese a lo cual, la lesión había ido aumentando de tamaño hasta tomar el aspecto actual.

Resumiendo, tenemos a un paciente joven, con psoriasis, de Europa del Este, con una única lesión ulcerada en la mano, sin ninguna otra sintomatología, que no ha respondido a tratamiento antibiótico.

Aparte de discutir el diagnóstico, me imagino que todos pediréis a gritos una biopsia (la hicimos, claro), pero (teniendo en cuenta que la biopsia tardará unas 3 semanas), ¿hay alguna prueba que podamos hacer al paciente y que nos permita confirmar la sospecha diagnóstica con cierta inmediatez? ¿Ponemos tratamiento o esperamos al resultado? ¿Pedimos otras exploraciones complementarias o no lo creéis necesario?

Como siempre, es probable que existan diversas alternativas correctas, siempre y cuando actuemos con un poco de sentido común.
Eso sí, habrá que esperar hasta el miércoles para conocer la respuesta. Que tengáis una feliz semana. Os dejo con Depeche Mode, Enjoy the silence: