La bleomicina es un producto de la fermentación de Streptomyces
verticillus y estructuralmente, es un glucopéptido básico hidrosoluble con
propiedades quelantes, de acción antineoplásica que se atribuye a que se une al
ADN, propicia su fragmentación e inhibe la síntesis de ADN, ARN y proteínas,
siendo más efectivo en la fase G2 de la división celular. En contraste con
otros agentes quimioterápicos, no provoca una depresión importante de la médula
ósea. Se elimina en la orina y su vida media de eliminación es de 2 horas. Se
utiliza en linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, en carcinomas de células escamosas,
de testículo, cabeza y cuello, laringe, vulva, pene y piel, sarcoma de tejidos
blandos, osteosarcoma, tumor ovárico de células germinales y también se utiliza
en el derrame pleural maligno.
Dermatitis flagelada por bleomicina
Sabemos que en cualquier tratamiento con quimioterapia la
toxicidad cutánea es algo bastante esperable y habitual y con la bleomicina
están descritos diferentes cuadros, como fenómeno de Raynaud, cambios
ungueales, hiperqueratosis, descamación palmo-plantar, gangrena digital y
cambio pigmentarios. Pero la erupción más curiosa y característica de este
fármaco que vale la pena conocer, es el eritema flagelado (o dermatitis
flagelada), que ofrece un aspecto como si el paciente hubiera sido azotado,
con una incidencia que se estima entre el 8-20%, descrita en 1970. Y aunque la
mayor parte de los casos vienen precedidos de prurito generalizado, también se
han descrito lesiones no pruriginosas. No existe un patrón constante y las
lesiones pueden aparecer en cara, tronco y extremidades. En ocasiones se han comunicado
hemorragias puntiformes y pústulas, aunque lo más habitual son lesiones
lineales eritematosas, que no necesariamente corresponden al rascado (en
realidad el dermografismo es poco frecuente). También puede observarse una hiperpigmentación
postinflamatoria conforme el eritema remite, que puede durar hasta 6 meses.
La dermatitis flagelada por bleomicina es una reacción dosis
dependiente y también se han comunicado casos con fenómeno de “recall”,
incluso meses después de haber finalizado el tratamiento tras exposición al
calor.
Pero la bleomicina no es la única causa de dermatitis
flagelada. Probablemente, la causa más frecuente es la ingesta de setas shiitake
(como publicamos en este blog hace unos cuantos años). También se ha descrito (más
raramente) por docetaxel y en la enfermedad de Still, dermatomiositis
e infección por VIH.
El tratamiento es sintomático, y consiste en
antihistamínicos y corticoides (tópicos y orales, en ocasiones). En los casos
más graves pueden implicar la suspensión del tratamiento. También hay que tener
en cuenta que en caso de reexposición a la bleomicina es frecuente la
recurrencia de las lesiones cutáneas. Si queréis más información podéis revisar
este artículo de P. Verma y colaboradores, publicado en Cureus (2022).
Salvador se controló con antihistamínicos orales y corticoides tópicos y no fue necesario suspenderle el tratamiento.
Nosotros tendremos que ir pensando en bucear algún día en Cabo de Palos, tiene que ser impresionante.
No era Semana Santa y Salvador tampoco era especialmente
devoto, así que la autoflagelación estaba descartada de entrada. Bastante
penitencia eran las diferentes quimioterapias por las que había pasado por un
cáncer de pulmón, que ahora se había extendido a la pleura, así que el último
tratamiento que estaba recibiendo consistía en ponerle la quimioterapia directamente
en el espacio pleural. Aún era pronto para saber si estaba funcionando, pero
por el momento lo que sí tenía era mucho picor, en el tronco y en la parte
proximal de las extremidades.
Cuando se miró por la mañana al levantarse se
extrañó muchísimo, ya que la erupción consistía en una especie de latigazos rojos,
que le recorrían la piel y le picaban mucho. Pero él no se había rozado con
nada, a no ser que todo fuera a causa del rascado. Era todo muy extraño, así
que fue al hospital, donde le remitieron a la consulta de dermatología. Le
hicieron unas fotos y llamaron a otros médicos más jóvenes para que vieran este
caso tan “bonito”. Bueno, a Salvador no le parecía tan fantástico, aunque
reconocía que estaba intrigado por el aspecto de las lesiones.
El dermatólogo que lo atendió parecía tener un veredicto,
pero de momento dejaremos el caso en el aire y volveremos la próxima semana con
el desenlace.
La enfermedad de Lyme es una zoonosis transmitida por
la picadura de la garrapata del género Ixodes (I. ricinus es la más frecuente
en Europa). El causante, una bacteria del complejo Borrelia burgdorferi s. l.,
formado por bacterias gramnegativas del género Borrelia: B. burgdorferi
sensu stricto, B. afzeliii y B. garinii son las involucradas
en la mayor parte de los casos (esta última, la más frecuente en España).
La epidemiología en España es complicada de determinar, al
no ser una enfermedad de declaración obligatoria, pero se estima una incidencia
anual de 0,25 por 100.000 habitantes (más alta en varones). Por comunidades
autónomas, destacan Asturias y La Rioja y, a nivel de provincias, Lugo tendría
la incidencia más elevada (en la zona de Ribeira de Piquín). La enfermedad de
Lyme es la enfermedad transmitida por garrapatas más frecuente en Estados
Unidos de América y en Europa (en USA, la incidencia es de 18 por 100.000
habitantes y en algunos países europeos supera los 100 (Austria, Bélgica,
Chequia, Francia, Finlandia, Estonia, Alemania, Lituania, Polonia, Eslovenia,
Suiza, Holanda y Noruega).
Eritema migrans
La infección se adquiere con mayor frecuencia en los meses
de primavera y verano y, dado que el periodo de incubación entre la picadura de
la garrapata y el inicio de los síntomas es aproximadamente de 2 a 3 semanas,
la mayoría de pacientes en la fase aguda se presentan durante los meses
estivales, aunque las manifestaciones tardías no siguen ese patrón estacional.
La enfermedad de Lyme es un proceso multisistémico, por lo
que el espectro clínico es muy variado. A continuación, resumiremos sus fases
clínicas:
Infección temprana localizada (el primer mes tras la
exposición). Aquí es donde los dermatólogos (o cualquier persona con ojos)
jugamos un papel fundamental en el diagnóstico temprano de esta enfermedad, y
es que el eritema migrans es la manifestación clásica más inicial, que
se desarrolla en la zona de la picadura desde días hasta unas tres semanas
después de la misma. Consiste en una pápula o mácula eritematosa no dolorosa
que, en muchas ocasiones, adquiere una forma de diana, con aclaramiento central
y eritema periférico más intenso, por lo general de más de 5 cm de diámetro. En
adultos, las extremidades inferiores son la localización más habitual. Aunque
es muy característica, puede estar ausente en pacientes con infección temprana
localizada, la cual puede ser asintomática o con síntomas mucho más
inespecíficos, como artralgias, mialgias y astenia, así como adenopatías.
La infección temprana diseminada (tras semanas o meses
después de la exposición) se ha denominado como “la gran imitadora” por su
amplia variabilidad clínica. La lista es extensa y también incluye
manifestaciones cutáneas, aunque más inespecíficas:
Manifestaciones neurológicas (las más frecuentes):
meningitis linfocítica, parálisis de pares craneales, radiculopatía, neuropatía
periférica, mononeuritis múltiple, ataxia cerebral y encefalomielitis. La
tríada característica incluye meningitis linfocitaria neuropatía craneal y
radiculoneuritis, siendo el facial el par craneal más afectado. En Europa es
muy frecuente el síndrome de Bannwarth (radiculopatía con signos de meningitis
que se caracteriza por dolor neuropático facial, en ausencia de cefalea).
Manifestaciones cardiacas, en forma de bloqueo AV de
cualquier grado, aunque suele ser transitorio.
Manifestaciones cutáneas, como el eritema migrans
multifocal, que corresponde a lesiones anulares diseminadas, pero más pequeñas
que el clásico eritema migrans. También se incluye en este apartado el
linfocitoma cutis, que suele presentarse como un nódulo eritematoso,
rojo-azulado, con un denso infiltrado linfocítico que puede confundirse con un
linfoma.
Las manifestaciones osteomusculares también son frecuentes,
con artromialgias cambiantes o episodios de artritis (mono u oligoartritis),
sobre todo de grandes articulaciones.
Y para terminarlo de complicar, otras muchas manifestaciones
que pueden presentarse en esta fase temprana, especial mención a las oculares
(conjuntivitis, iridociclitis, queratitis, vasculitis retiniana, neuritis
óptica), miositis, paniculitis, osteomielitis, hepatitis, esplenomegalia u
orquitis.
Y, por último, tenemos la infección tardía o persistente
(que se presenta meses o años tras la exposición, afortunadamente cada vez
menos frecuentes gracias a que los diagnósticos suelen ser tempranos):
Manifestaciones reumatológicas: la artritis de Lyme, que
cursa de forma crónica como una mono u oligoartritis asimétrica y persistente,
afectando sobre todo a las rodillas.
Manifestaciones neurológicas, con una encefalomielitis
progresiva, que al principio se presenta con afectación de la memoria,
alteraciones del sueño y del estado de ánimo, siendo otras manifestaciones la
polineuropatía axonal crónica o la encefalopatía de Lyme, descrita en población
estadounidense.
También en esta fase tardía pueden observarse lesiones
cutáneas, siendo la más característica la acrodermatitis crónica atrófica,
frecuente en Europa por B. azfelii, que se caracteriza por lesiones
cutáneas violáceas y edematosa que conducen progresivamente a una atrofia
cutánea, especialmente en dorso de manos, pies y rodillas.
Una vez repasadas las características clínicas que nos harán
sospechar la enfermedad, tendremos que confirmar el diagnóstico. Cuidado,
porque se han descrito en la literatura la presencia de anticuerpos frente a B.
burgdorferi en pacientes asintomáticos de zonas endémicas en un 5%, cifra
que se eleva al 40% si consideramos a mayores de 65 años con factores de riesgo
ocupacional, lo que hace fundamental sustentar el diagnóstico en un contexto
epidemiológico adecuado, la posibilidad de una picadura de garrapata y una
clínica compatible que debe confirmarse mediante pruebas microbiológicas
(teniendo en cuenta que en las fases más tempranas puede haber ausencia de
respuesta inmunitaria y, por tanto, no necesitamos confirmación serológica).
Así, si tenemos el antecedente de picadura de garrapata y una lesión sugestiva
de eritema migrans, no necesitamos más estudios y podemos pasar
directamente a realizar tratamiento.
Eritema migrans
Para confirmar la presencia de Borrelia se pueden utilizar métodos
microbiológicos directos o indirectos.
Los métodos indirectos son los test serológicos, con un
periodo ventana de 2 a 4 semanas tras el inóculo (antes las serologías serán
negativas), indicados en todos los casos salvo en el eritema migrans típico: se
utilizan los ensayos inmunoenzimáticos (ELISA) o de inmunofluorescencia (IFA),
con alta sensibilidad, pero baja especificidad (reacciones cruzadas) y el
Western blot, segundo paso en el diagnóstico cuando tenemos un ELISA + o
indeterminado. Debemos tener en cuenta que tanto IgG como IgM pueden permanecer
durante años, así que un valor positivo para IgM no se puede interpretar como
infección reciente ni reinfección, salvo en el caso de que aparezca una IgG
negativa que se positivice en presencia de un contexto clínico compatible.
También existen métodos directos, pero de utilidad
limitada, como el cultivo (que no es un método habitual, por su complejidad y
baja sensibilidad, siendo rentable en muestras de tejido o líquido
céfalo-raquídeo) y métodos moleculares (PCR). Otras pruebas pendientes de
validarse serían aquellas basadas en la liberación de interferón gamma y
medición de linfocitos CD57, como marcador de infección activa.
Tendremos que ir terminando hablando un poco sobre el tratamiento.
Ya hemos comentado que en el eritema migrans típico no necesitamos nada
más. El tratamiento de elección es la doxiciclina 100 mg cada 12 horas vía oral
durante 10 días (10-21 días). Como alternativas, amoxicilina 500 mg vo/8 horas
durante 2 semanas (14-21 días) o cefuroxima 500 mg vo/12h 14 días (14-21d). Una
alternativa serían los macrólidos (azitromicina, claritromicina o eritromicina).
En la infección temprana diseminada o tardía-persistente, en
realidad sería lo mismo, pero ante la presencia de encefalitis, BAV de 2º-3er
grado o artritis persistente, indicaríamos ceftriaxona ivb 2g/25h durante 14-28
días (como alternativa, penicilina G 5MU/6h o cefotaxima 2g/8h).
Vale la pena recordar que, al igual que en otras
enfermedades producidas por espiroquetas, que en un 15% de los pacientes
tratados en estadios iniciales pueden presentar la reacción de
Jarisch-Herxheimer, con fiebre, leucopenia, taquicardia e hipotensión,
coincidiendo con el tratamiento antibiótico, que puede aliviarse con AINEs.
Eritema migrans, en otro paciente
Y, para terminar, una mención al síndrome post-Lyme,
un síndrome post infeccioso que afectará a 1 de cada 10 pacientes que hayan
sufrido una borreliosis, al menos 6 meses después de recibir tratamiento
antibiótico, consistente en astenia prolongada, dolor músculo-esquelético,
dificultades cognitivas e insomnio, sin que se conozca su causa exacta ni haya
consenso acerca de su etiopatogenia. Remarcar que no está indicado volver a
realizar tratamiento en estos casos y que el tratamiento sería sintomático
(antidepresivos, pregabalina, gabapentina, analgésicos, etc.).
La prevención de la enfermedad de Lyme se basa,
naturalmente, en utilizar medidas de protección para evitar las picaduras de
garrapata y, en caso de que se produzcan, en la retirada precoz de la misma,
como ya repasábamos en una entrada antigua del blog que sigue estando vigente y
que podéis repasar en este enlace. En general no se recomienda profilaxis
antibiótica tras una picadura de garrapata y ningún ensayo clínico lo avala a
día de hoy, pero en ciertas circunstancias, una sola dosis de doxiciclina tras
la picadura podría disminuir el riesgo de la enfermedad de Lyme.
Para redactar la entrada de hoy me he basado en las guías de Fisterra (2020). Y si os preguntáis qué le sucedió a Millán, pues nada, porque tuvo
la suerte de caer en manos de Santiago Fernández de Piérola, excelente
dermatólogo en Logroño, quien le pautó tratamiento con doxiciclina oral,
ahorrándole las siguientes fases de la enfermedad. Las imágenes que ilustran esta entrada corresponden a otros casos confirmados por nuestro compañero que, como podéis comprobar, en ocasiones no se corresponden exactamente a las típicas fotos "de libro".
Hoy nos despedimos con un vídeo del Bosque dos Grobos, en Lugo. Dan ganas de perderse en él, pero por si acaso, llevad pantalón largo y cuidado con las garrapatas.
Empezamos el mes de septiembre en Logroño, con este caso clínico
que nos trae nuestro compañero Santiago Fernández de Piérola Marín, dermatólogo
con ejercicio privado en esa ciudad y colaborador habitual de este blog, así que,
sin más preámbulos, os presentamos a Millán, un señor de Santo Domingo de la
Calzada, de 49 años de edad, quien recientemente acaba de regresar a su
localidad de origen después de vivir casi toda su vida en Madrid. Trabaja como
administrativo y se ha aficionado a hacer rutas de senderismo siempre que el
tiempo lo permite. Pero hoy ha pedido cita con el dermatólogo por una mancha
roja que le ha salido hace un par de semanas en la cara externa de su pierna izquierda.
No le molesta en absoluto, pero ha ido creciendo en diámetro y, aunque se
encuentra bien, le preocupa que le pueda haber picado algún bicho en alguna de
sus excursiones.
No tenemos más información por el momento, pero seguro que
se os ocurre algo. En cualquier caso, estaremos aquí de nuevo el próximo sábado
con el diagnóstico y el desenlace, así que atentos.
Como no podía ser de otra manera, hoy nos despedimos con
este vídeo del Parque Natural de Sierra Cebollera, en La Rioja. Hasta el
sábado.
